Las infecciones por hongos causan millones de muertes al año tanto en humanos como en animales y son difíciles de tratar debido a las opciones terapéuticas limitadas y la creciente resistencia.
Las infecciones por hongos aumentan en animales y humanos
La frecuencia de las micosis aumenta en las últimas décadas en pacientes con enfermedades como la diabetes mellitus, inmunodeprimidos, aquellos que usan antimicrobianos de amplio espectro y, en el caso de los humanos, en pacientes sometidos a la realización cada vez más frecuente de trasplantes de órganos.
Hongos conviviendo con nosotros
En personas sanas la levadura Cándida, que es un hongo, forma parte de la microbiota de la piel y mucosas de forma que cuando se presentan los factores que favorecen el crecimiento de Cándida predisponen a la infección, pues cada vez es más resistente al uso de antifúngicos. De hecho, el número de pacientes con sepsis secundaria a Cándida se ha triplicado en la década pasada, un incremento sin comparación respecto a otros grupos de microorganismos. Asimismo hay países que han reportado como las infecciones micóticas fueron la séptima causa de mortalidad en 1992 y en 1994, representando 30.000 hospitalizaciones sólo en humanos.
En el caso de la criptococosis, una infección por hongos causada por el Cryptococcus neoformans o C. gattii. Dichos hongos se encuentran por ejemplo en la tierra, excrementos de aves y se adquieren al inhalarlos, afectando principalmente a los pulmones y, si el sistema inmunitario está débil, propagándose al sistema nervioso central produciendo meningitis, en otras ocasiones afecta a piel u otros órganos, ocasionando síntomas como fiebre, dolor de cabeza, tos y confusión. Pueden afectar a animales y humanos. Pues, los criptococos son intrínsecamente resistentes a la última generación de antifúngicos, las equinocandinas.
Las equinocandinas, por ejemplo, las caspofugina, micafungina y anidulafungina son lipopéptidos (lípidos junto a aminoácidos de cadena corta) que inhiben el crecimiento fúngico mediante su unión a la β- (1.3)-glucano sintasa. Esta enzima es responsable de la formación de la pared celular de los hongos.
El butirolactol bloquea el transporte de fosfolipidos en la membrana celular del hongo
Investigadores de Canada y EEUU realizaron una prueba de producto natural para rescatar la actividad fungicida de la caspofungina (antifúngico) contra Cryptococcus neoformans H99 e identificaron el butirolactol A, que restaura la eficacia de la equinocandina contra hongos patógenos resistentes, incluida C. auris multirresistente.
Los estudios revelan que el modo de acción del butirolactol A inhibe la flipasa Apt1-Cdc50, bloqueando el transporte de fosfolípidos. Las flipasas son enzimas ubicadas en la membrana celular y son responsables de ayudar en el movimiento de las moléculas de fosfolípidos entre las dos capas que componen la membrana de las células.
El análisis por microscopía crioelectrónica del complejo Apt1-butirolactol A revela que la flipasa está atrapada en un estado sin salida. La inhibición de APT1 altera la asimetría de la membrana, el tráfico vesicular y la organización del citoesqueleto, mejorando así la absorción y la potencia de las equinocandinas. Este estudio identifica las flipasas lipídicas como objetivos antifúngicos prometedores y demuestra el potencial de revisar productos naturales para ampliar el arsenal antifúngico y combatir la resistencia.
